中、美、德医学专家获得新发现 破解儿童ALL耐药复发难题

      急性淋巴细胞白血病( ALL)是儿童和青少年时期最常见的癌症类型，化疗是治疗儿童ALL的主要手段。

　　记者26日获悉，中、美、德三国医学专家携手开展的研究取得新成果。他们发现，化疗药物巯嘌呤可能在相关患者中直接诱发耐药基因突变，使肿瘤细胞对多种其他化疗药物产生耐药性，导致白血病复发。

　　该研究成果在国际权威杂志《Nature Cancer》在线发表。根据这项新成果，未来，在治疗过程中，医生应监测骨髓，尽早检测相关突变，以指导临床用药，筛选可能因 CAR-T等新兴疗法获益者的高危患者，对提高白血病精准治疗效果具有积极意义。

　　据国家卫健委儿童血液肿瘤重点实验室周斌兵团队介绍，尽管现阶段儿童ALL的五年生存率接近80%-90%，但是15%~20%患儿仍会复发，且复发后治愈率仅20%~50%。耐药复发是造成儿童ALL治疗失败和患者死亡的重要原因，破解儿童白血病耐药复发机制和优化治疗方案已成为这一领域临床和科学研究焦点。

　　周斌兵告诉记者，此前，白血病细胞如何获得耐药基因突变还不太清楚，主流观点有两种：其一、耐药基因突变在癌症发生时就已经以微小克隆的形式存在，在化疗过程中被药物筛选富集；其二、耐药基因突变在癌症发生时并不存在，而是在治疗过程中重新获得。

　　国家儿童医学中心(上海)/上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心、上海交通大学医学院药理与化学生物学系、国家卫健委儿童血液肿瘤重点实验室周斌兵团队，美国圣述德儿童研究医院Jinghui Zhang团队，德国查理特大学医院Renate Kirschner-Schwabe团队合作开展的研究，综合分析了来自中、美、德三个国家众多ALL患者样本。

　　研究人员发现了复发ALL特有的巯嘌呤突变印记，该突变印记反映了化疗过程中相关遗传学变化历程。研究人员进一步发现，错配修复缺陷会显著提高巯嘌呤诱发的基因突变率。据悉，该研究结果为化疗药物可能直接诱导耐药突变提供了实验证据。

　　采访中，记者了解到，这项研究成果对白血病克隆演化机制有重要贡献。研究团队的新发现改变了人们对耐药突变源由的理解和认知。研究结果显示，具有错配修复缺陷的ALL患者(约占复发病人的8%)将面临巨大的巯嘌呤用药风险，应更换治疗策略。